Un equipo de científicos argentinos del CONICET, en colaboración con investigadores de Estados Unidos, logró identificar por primera vez una falla estructural clave en una mutación genética asociada al desarrollo temprano de enfermedades cardiovasculares. El hallazgo permite comprender por qué personas jóvenes, sin factores de riesgo evidentes, pueden desarrollar aterosclerosis en etapas iniciales de la vida.
La investigación fue publicada en la revista científica Journal of Lipid Research y se centra en una mutación específica de la proteína APOA1, el principal componente del colesterol HDL, conocido como “colesterol bueno”. Esta proteína cumple un rol esencial en la remoción del colesterol acumulado en las arterias, un mecanismo fundamental para prevenir la formación de placas que estrechan y endurecen los vasos sanguíneos.
Un problema que no se veía
Las enfermedades cardiovasculares continúan siendo una de las principales causas de muerte en el mundo. Si bien factores como la hipertensión, el tabaquismo, la obesidad o el colesterol elevado son ampliamente conocidos, los investigadores advierten que existen causas silenciosas, de origen genético, que pueden pasar inadvertidas durante años y manifestarse recién ante un evento grave, como un infarto o un accidente cerebrovascular.
Ese fue el punto de partida del estudio. Desde hace décadas se sabía que una variante de la proteína APOA1 estaba asociada a aterosclerosis temprana, pero no se lograba explicar qué fallaba exactamente. “Desde su descubrimiento en 1982, no se había podido descifrar la causa que conecta esta mutación con los síntomas observados en los pacientes”, explicaron Ivo Díaz Ludovico y Marina González, investigadores del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (INIBIOLP, CONICET-UNLP).
Mientras la mayoría de los estudios previos se enfocaban en cómo funcionaba la proteína, el equipo argentino decidió analizar su estructura molecular. Ese cambio de enfoque resultó decisivo. Mediante técnicas de biofísica avanzada y análisis clásicos, los científicos detectaron una alteración estructural que explicaría la disfunción de la proteína mutada.
“Habíamos observado que la proteína alterada no podía remover el colesterol de las células como lo hace la versión normal”, señaló González. Sin embargo, las herramientas tradicionales para estudiar proteínas, como la cristalografía de rayos X o la resonancia magnética nuclear, no podían aplicarse a APOA1 por sus características propias.
Frente a esa limitación, el equipo desarrolló nuevas estrategias y estableció una cooperación con la Universidad de Cincinnati, en Estados Unidos. Allí aplicaron una técnica de entrecruzamiento químico combinada con espectrometría de masas, que permitió comparar la estructura de la proteína mutada con la nativa.
Los resultados mostraron que la mutación presenta anomalías importantes, incluso cuando la proteína se encuentra sola, y especialmente en su capacidad de asociarse con otras moléculas de APOA1, un proceso esencial para su funcionamiento. “La falla más evidente aparece en la autoasociación de la proteína, un aspecto central para que el colesterol HDL cumpla su función”, explicó Díaz Ludovico.
Según detalló Alejandra Tricerri, investigadora del CONICET, APOA1 es clave en el transporte reverso del colesterol: el HDL recoge los lípidos acumulados en las arterias y los traslada al hígado para su eliminación. Si este proceso se altera, la remoción del colesterol se vuelve ineficiente y aumenta el riesgo de aterosclerosis.
Los investigadores plantean dos hipótesis principales. Por un lado, que la proteína mutada sea más propensa a formar agregaciones anómalas. Por otro, que no logre adoptar la forma adecuada para transportar correctamente los lípidos. Ambas posibilidades podrían explicar el desarrollo temprano de la enfermedad.
Implicancias para la prevención y el diagnóstico
Uno de los aspectos más relevantes del hallazgo es su potencial aplicación clínica. Muchas de las personas que presentan esta mutación desarrollan aterosclerosis avanzada a edades tempranas y sin antecedentes de obesidad, hipertensión u otros factores de riesgo tradicionales. En Argentina, además, no se conoce con precisión la incidencia de esta variante genética.
“Cuando se detectan síntomas, se indica medicación, pero no se estudian las causas profundas a nivel de la biología celular”, advirtió Tricerri. Comprender el origen molecular del problema podría abrir la puerta a nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas orientadas a la detección temprana.
Los autores remarcan que APOA1 presenta múltiples mutaciones conocidas y que muchas repiten patrones similares. Por eso, este descubrimiento podría ayudar a explicar otros cuadros cardiovasculares de origen genético.
El avance representa un paso significativo hacia una medicina preventiva más precisa, en la que no solo se busque modificar hábitos, sino también identificar a tiempo los riesgos ocultos en la propia biología. En enfermedades que avanzan en silencio, llegar temprano puede marcar la diferencia entre la vida y la muerte.
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