Científicos del CONICET descubrieron el mecanismo que permite al cáncer de páncreas adaptarse y sobrevivir

En el laboratorio, las células del adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) dejaron ver una estrategia que hasta ahora no estaba completamente descrita: cuando el entorno se vuelve hostil, algunas liberan pequeñas estructuras capaces de enviar señales a otras células y prepararlas para resistir. El fenómeno fue estudiado por un equipo argentino que identificó el papel de las vesículas extracelulares en esa comunicación.

El trabajo fue realizado por especialistas del CONICET, junto con investigadores de otras instituciones, y fue publicado en la revista científica Scientific Reports. El estudio se concentró en el adenocarcinoma ductal pancreático, el tipo de cáncer de páncreas más frecuente.

El ACDP se caracteriza por su elevada agresividad. A nivel mundial, las proyecciones indican que podría convertirse en la segunda causa de muerte por cáncer hacia 2040. A esto se suma que todavía existen dificultades para detectarlo de manera temprana y que los avances terapéuticos continúan siendo limitados.

“Nuestro trabajo contribuye a la comprensión de la biología del microambiente tumoral“, explicó María Noé García, directora de la investigación e integrante del Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral (IDEHU, CONICET-UBA).

La investigadora señaló que el estudio permite analizar la adaptación de las células tumorales ante la falta de oxígeno y nutrientes no como fenómenos aislados, sino como parte de una respuesta coordinada entre distintas células.

La expectativa de vida a cinco años para los pacientes con este tipo de cáncer ronda actualmente el 12%, de acuerdo con el equipo de investigación.

El nuevo trabajo aporta información sobre lo que sucede en ese ambiente adverso. Cuando las células tumorales quedan sometidas a una situación de escasez de nutrientes, comienzan a liberar vesículas extracelulares, pequeñas estructuras que funcionan como vehículos de señales entre células.

Estas partículas llegan a células cercanas y pueden activar en ellas un mecanismo conocido como autofagia.

La autofagia es un proceso natural mediante el cual una célula degrada determinados componentes propios y reutiliza parte de esos materiales para obtener recursos y energía. El término proviene del griego y significa literalmente “comerse a sí mismo”.

Este mecanismo adquirió especial relevancia en 2016, cuando el investigador japonés Yoshinori Ohsumi recibió el Premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos sobre los mecanismos celulares que regulan la autofagia.

Daniel Grasso, primer autor del estudio e investigador del CONICET en el IDEHU, explicó que este proceso permite a las células afrontar períodos de escasez nutricional y eliminar componentes que pueden resultar perjudiciales.

En el caso de las células tumorales, la autofagia puede convertirse en una herramienta para atravesar situaciones de estrés, incluso aquellas relacionadas con tratamientos quimioterapéuticos.

Los investigadores comprobaron que, en condiciones de falta de nutrientes, las células del ACDP liberan una población específica de pequeñas vesículas extracelulares. En las membranas de esas estructuras fueron identificadas, entre otras, las proteínas CD63 y CD81.

El proceso no termina con la liberación de las vesículas. Cuando alcanzan células vecinas, transmiten señales capaces de inducir autofagia incluso cuando esas células receptoras no se encuentran sometidas a una carencia nutricional.

El papel de una proteína dentro del núcleo

La investigación permitió seguir parte de la cadena de acontecimientos que se produce después de que una célula recibe esas señales.

Según explicó García, las vesículas extracelulares activan en las células receptoras una proteína intracelular denominada FOXO3a. Una vez que llega al núcleo celular, FOXO3a participa en la activación de genes relacionados con la inducción de la autofagia.

De esta manera, una célula sometida a condiciones desfavorables puede transmitir a otras células del entorno una señal que favorece su adaptación.

Los experimentos fueron realizados utilizando líneas celulares tumorales de ACDP y permitieron observar este mecanismo de comunicación en condiciones controladas de laboratorio.

Uno de los puntos centrales del trabajo está relacionado con KRAS, un oncogén cuya mutación está presente en más del 90% de los procesos de carcinogénesis pancreática, según los investigadores.

El equipo observó una diferencia significativa entre las células estudiadas. Las vesículas extracelulares producidas por líneas tumorales que presentaban alteraciones en KRAS fueron capaces de inducir autofagia tanto en otras células tumorales como en células del tejido pancreático no tumoral.

Ese efecto no se observó de la misma manera con las vesículas procedentes de líneas celulares de cáncer de páncreas que no presentaban alteraciones en ese gen.

Para García, este resultado abre una línea de investigación para estudiar si la comunicación mediante vesículas extracelulares constituye un mecanismo dependiente de KRAS en el desarrollo y mantenimiento del adenocarcinoma ductal pancreático.

El planteo también podría llevar a investigar si mecanismos semejantes aparecen vinculados con otros oncogenes y en diferentes modelos de cáncer.

El descubrimiento no implica que ya exista un nuevo tratamiento contra el cáncer pancreático. Los propios investigadores advierten que todavía falta camino por recorrer antes de considerar la inhibición de la autofagia como una estrategia terapéutica para debilitar el tumor.

La razón está en que la autofagia cumple funciones esenciales para la supervivencia de numerosas células y tejidos. Interferir de manera general con este mecanismo podría producir efectos diferentes a los buscados.

Por eso, una de las necesidades planteadas por el equipo es desarrollar una nueva generación de fármacos capaces de modular la autofagia con mayor selectividad y especificidad.

Otra posibilidad se encuentra en un punto diferente del proceso: impedir o modificar la comunicación entre células mediante las vesículas extracelulares.

La identificación de una población concreta de vesículas que presenta las proteínas CD63 y CD81 podría contribuir, según García, a diseñar futuras intervenciones farmacológicas más selectivas y reducir potencialmente los efectos adversos.

La investigadora remarcó que todavía no existe una aplicación clínica derivada directamente de estos resultados, pero que comprender cómo se organizan las células tumorales frente a un ambiente desfavorable puede aportar nuevos puntos de partida para el desarrollo de terapias.

El estudio reunió a especialistas vinculados con el CONICET, la Universidad de Buenos Aires y otras instituciones científicas y hospitalarias.

Además de García y Grasso, participaron Maximiliano A. Díaz, del IDEHU, el Grupo Argentino de Vesículas Extracelulares (GAVE), la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA y el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas; Laura Sobrado y Valentín Yzetta, del IDEHU, GAVE y la FFyB de la UBA; y Marcela A. Cucher, del Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica (IMPaM, CONICET-UBA) y GAVE.

También formaron parte del equipo María L. Cerutti, del CONICET y del Centro de Ingeniería y Rediseño de Proteínas (CRIP), perteneciente a la Escuela de Bio y Nanotecnologías de la UNSAM; Daniela L. Papademetrio, de la Unidad de Conocimiento Traslacional Hospitalaria del Hospital de Alta Complejidad del Bicentenario Esteban Echeverría, GAVE, la FFyB de la UBA y el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas; y Elida Alvarez, del IDEHU y la FFyB de la UBA.

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